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現在、気分障がいなどの精神障がいの治療に効果的な新しい治療法に対してアンメット メディカル ニーズがあり、幻覚剤が医療用治療薬として承認および規制される可能性に期待が高まっています。
一部の文化では何千年もの間、幻覚作用のある物質 (シロシビンキノコ、ペヨーテなど) が治療目的で使用されてきました。合法的な医療用途で幻覚剤を承認している国もあれば、臨床現場で適用外使用している国もあります。多くの医師や研究者が、心的外傷後ストレス障がい (PTSD) や治療抵抗性うつ病、不安症、依存症など、治療が困難な精神疾患の治療法候補として、幻覚剤の観察研究や介入研究を発表しています。しかし、幻覚剤の治療効果はまだ確立されておらず、幻覚作用や乱用の可能性、スケジュールIに分類されている現状など、数々のハードルがあります。承認を得るには、こうした規制や臨床開発上の大きな課題を克服しなければなりません。
米国食品医薬品局 (FDA) およびその他の規制当局は、幻覚剤を医療用治療薬として最も適切に評価する方法や、その開発基準の確立にまだ取り組んでいる段階です。FDAは幻覚剤について、シロシビンやリセルグ酸ジエチルアミド (LSD) のようなセロトニン5-HT2受容体や、メチレンジオキシメタンフェタミン (MDMA) のようなエンタクトゲンやエンパーソゲンを通常含むと定義しています。さらにFDAは昨年、幻覚剤の化学・製造・品質管理 (CMC)、非臨床・臨床開発に関する主要な推奨事項をまとめた新しい指針草案を発表しました。しかし、その内容は詳細に欠けています。1 EMAはうつ病の治療薬の開発に関する最近改訂された指針草案に、幻覚剤の研究に関する推奨事項を規定した条項を追加しましたが、これも短く表面的な内容に留まっています。2 したがって企業と規制当局は、今後数年間で経験を積み重ね、最適なアプローチを確立する必要があります。
米国食品医薬品局 (FDA) およびその他の規制当局は、幻覚剤を医療用治療薬として最も適切に評価する方法と、その開発基準をまだ確立させているところです...企業と規制当局は、最適な方法を確立するために、これからの数年間一緒に経験を積んでいく必要があります。
”最近では、臨床医、研究者、先住民、業界幹部、慈善家、退役軍人、生命倫理学者からなるグループが、幻覚剤を医療用治療薬として承認し、臨床現場に取り入れる際の倫理的問題への対処に関する共同声明を発表しました。この共同声明は、幻覚剤の承認は多くの人にとって「エキサイティングで希望に満ちた瞬間」である反面、政策立案者に深刻な課題をもたらすと結論づけ、患者さんが「正規の医療機関以外」の施設に流れてしまう可能性を警告しています。3
その幻覚作用から、幻覚剤の臨床試験デザインを組み立てることは大変な困難を伴います。試験の結果得られたデータの解釈を規制当局の意思決定に反映させることも容易ではありません。 これらの課題は、FDAが開催した「幻覚剤の臨床試験デザインの推進」に関する公開ワークショップでも議論されました。4 またPTSDの新規幻覚剤療法に関して開催されたFDA諮問委員会の会合でも、これらの課題が指摘されました (この新規療法は、結果的に承認に至りませんでした)。5
同様に欧州医薬品庁 (EMA) が最近開催した幻覚剤に関するマルチステークホルダーワークショップで、学界、Psychedelic Access and Research European Alliance (PAREA)、欧州脳評議会 (EBC) の代表者が指摘したのが、現在の薬事規制の枠組みは主に従来の医薬品向けにデザインされたもので、幻覚剤のような新規療法がもたらす課題には新たな対応が必要だということです。6
パレクセルでは治験依頼者に対し、精神疾患を対象とした幻覚剤の開発における規制上のリスクに対処し、規制当局の承認を得る方法をアドバイスしています。その際、臨床開発の成功と承認取得の可能性を最大限に高めるため、以下の5つの戦略を特定しました。
一部の治験依頼者は、幻覚剤は世界中で民間療法としての長い歴史があること、そして膨大な数の非臨床・臨床文献が発表されていることから、試験対象となる幻覚剤の用量選択や投与期間、安全性については、すでに確かな裏付けが存在すると考えています。こうした歴史や文献が治験薬 (IND) や販売申請の裏付けとして十分だと思っているのかもしれません。また幻覚剤は既知の有効成分であるため、規制当局が未承認の新規分子成分 (NME) に求めるのと同程度の製品特性評価を、試験対象の幻覚剤に対して要求することはないと想定している治験依頼者もいます。
しかしFDAとEMAは、規制上の観点から試験対象の幻覚剤はNMEであり、十分な特性評価が必要であることを明確にしています。幻覚剤の未承認の臨床使用について公表されている情報には、重大な欠落があります。発表された文献のほとんどは、観察試験、実臨床試験、非対照試験で構成されており、治験薬 (IND) 申請に必要な規制基準を満たしていません。また公表されている臨床使用に関する研究結果は、薬物動態や用量反応、個々の試験参加者の反応に関する情報が十分でなく、規制当局の意思決定に重要な安全性情報を体系的に収集できていません。
さらに公表されている非臨床試験では、正確な用量、製品の種類、評価項目が明かされていないことがほとんどです。規制当局への申請に必要な試験総括報告書を入手できないことも多く、発表された論文の要約では詳細さに欠け、個々の動物のデータも入手できません。治験依頼者は、過去のヒトでの使用経験が非臨床データに「勝る」ことを期待、または願っているかもしれません。しかし、FDAをはじめとする規制当局は、幻覚剤についても他の小分子NMEと同様に包括的な特性評価を行うことを治験依頼者に義務付けています。 たとえば試験対象の幻覚剤が継続的な使用を意図したものだとします。その場合、規制当局は治験依頼者に対し、意図された臨床使用、生殖発生毒性試験、発がん性試験をカバーするために、2種類の動物種を用いた反復投与毒性試験を行うことを期待しています。
パレクセルは、規制当局が試験対象幻覚剤の非臨床安全性と用量選択を評価する際に、文献内のどのような試験を参考にすべきと考えているか、その基準を理解しています。そしてそのような試験を特定し、その妥当性をFDAに示す方法を治験依頼者にアドバイスしています。弊社の経験上、公表されている幻覚剤の非臨床試験における最大の問題は、徹底した毒性試験と個々の動物データの欠如、そして不完全な組織病理学的評価です。これらは販売承認申請の裏付けとしての妥当性が薄れる原因となっています。安全性と用量選択の根拠となる文献の特定を含め、非臨床開発プログラムを早期に定義することが重要です。
弊社の経験上、公表されている幻覚剤の非臨床試験における最大の問題は、徹底した毒性試験と個々の動物データの欠如、そして不完全な組織病理学的評価です。これらは販売承認申請の裏付けとしての妥当性が薄れる原因となっています。
規制当局は試験対象の幻覚剤の特性を非臨床データ、臨床薬理学的データ、臨床データによって完全に明らかにすることを期待しています。そのためパレクセルは、治験依頼者が開発計画についての相談を規制当局と早期かつ頻繁に行うべきであるというFDAとEMAの助言に強く賛同しています。たとえば試験の開始前および非臨床開発プログラムの開始時に、FDAとINTERACT (Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/CDER ProducTs) 会合を開き、対象とする適応症と患者集団について説明し、初期段階の試験の裏付け、および用量選択の参考とする非臨床試験について協議しておくといった取り組みが挙げられます。7 EUの治験依頼者であれば、各国の所轄官庁 (NCA)、EMAの欧州医薬品委員会 (CHMP)、臨床試験調整グループ (CTCG) などに同時に助言を求め、開発段階に応じて幅広い科学的助言 (SA) 会議の実施を検討することが推奨されます。8
公表されている科学文献は、幻覚剤の推定用量を予測し、それに関連する臨床効果を論じることはできますが、試験対象の幻覚剤の安全性と治療用量を確立するには不十分です。幻覚など中枢神経系 (CNS) 関連の副作用を伴う幻覚剤については、意図した治療効果を生み出し、好ましくない影響を最小限にとどめるために、可能な限り低い用量 (または用量範囲) を見つけることが重要です。
パレクセルでは治験依頼者に対し、体系的な用量探索戦略を通じて効果的な用量を確立するようアドバイスしています。まず標準的な単回投与漸増 (SAD) 試験と反復投与漸増 (MAD) 試験で、異なる用量を検証することが推奨されます。毒性を認容できる用量 (または用量範囲) とそれに関連する薬物動態が判明し、患者さんを対象とした試験で検証する用量が決定すれば、3日ごと、4日ごとなど、異なるレジメンを試験できるようになります。このような地道な用量探索により、治験依頼者は最適な治療用量を選択し、用量反応関係を確立することができます。併用療法 (幻覚剤と別の治療モダリティ) を用いる場合、用量反応探索はさらに困難になる可能性があります。幻覚剤の主観的体験の度合いが血漿中濃度と受容体占有率 (RO) に関連している可能性を示唆するエビデンスが報告されていますが、9 ヒトにおけるROを明らかにする試験は複雑です。そのため、用量と主観的体験の間のばらつきを評価する臨床検査が非常に重要となります。
治験依頼者は以下を含む完全な投与データ資料を作成し、規制当局に提出しなければなりません。
臨床薬理学プログラムは、開発段階に応じたものでなければなりません。たとえば臨床開発が進み、併存疾患のある患者さんや併用薬を服用している患者さんを対象とした試験が行われるようになると、規制当局は臓器不全 (肝障害や腎障害など) の患者さんにおける薬物曝露を確立する臨床薬理試験を期待するでしょう。試験対象の分子によっては、薬物相互作用 (DDI) 試験が必要となる場合もあります。
治験依頼者は開発の早い段階で、QT補正間隔の影響に関する情報を収集することが推奨されます。それには非臨床hERG試験やその他の心臓データの詳細な分析が必要で、綿密なQT (TQT) 試験を実施する代わりにQT補正間隔-濃度データを使用できるかどうかを継続的に再評価しなければなりません。また規制当局の合意を得るため、プログラム全体を通じて臨床データと適切な品質の心電図 (ECG) データを収集する必要があります。
幻覚剤の幻覚作用は無作為化比較試験の実施に際して、重大かつ根本的な2つの課題をもたらします。それは盲検解除とバイアスです。現在までのところ、幻覚作用を伴わない幻覚剤の有効用量は明らかになっていません。
そのため臨床試験で幻覚剤を投与された人は、自分が (対照薬ではなく) 試験対象の幻覚剤を投与されていることに気づきやすく、患者さんや治験責任医師の盲検が解除される可能性が高くなります。幻覚剤の幻覚作用は監視と管理が必須です。幻覚剤を治療に使用する医師は、管理された環境下で、誘導式の心理療法を用いる必要があります。現在の実施方法では、心理療法は臨床試験にバイアスをもたらす可能性があります。バイアスを最小限に抑えることができなければ、試験の成功を妨げることになりかねません。
公表されている幻覚剤の臨床試験に関する最近のシステマティックレビューによると、10件の試験のうち9件がバイアスのリスクが高いデザインを用いています。10 これらの試験では、症例数の少なさ、患者集団の多様性の欠如、盲検化の失敗または盲検化に関する報告の欠如、高い脱落率などによって、試験の質が損なわれています。またほとんどの試験がプロトコルや統計分析計画 (SAP) を公開していませんでした。
幻覚剤の幻覚作用は、無作為化比較試験の実施に際して、重大かつ根本的な2つの課題をもたらします。それは盲検解除とバイアスです。
治験依頼者が質の高い臨床試験をデザインできなければ、規制当局による審査の遅れを招き、有効な治療薬となる可能性を潰してしまいかねません。顕著な有効性を示した治験薬が、不適切な試験デザインのせいで失敗に終わることもあります。反対に適切にデザインされた試験であれば、最小限の結果しか得られなかったとしても、患者さんにとって有益なものとして承認されるかもしれません。
パレクセルでは幻覚剤の治験依頼者に対し、臨床試験のデザインについてアドバイスしています。臨床試験のデザインには結果が解釈可能であることを保証するために、綿密な計画と厳密さが求められます。新しい幻覚剤と支持的心理療法を組み合わせて試験する際には、バイアスを最小限に抑えるために心理療法の実施を標準化することが重要です。幻覚剤と心理療法のそれぞれの効果、そして心理療法と幻覚剤を併用した場合の効果をどのように比較し、判定するかについては、基本的な方法論上の問題が残ります。試験に協力するセラピストのために適切にデザインされた心理療法マニュアルを用意することは、実施する療法のばらつきを軽減する一つの方法です。
もう一つの課題は、盲検解除によるバイアスを最小限に抑えることです。独立した評価者が独立した主要評価項目で評価を行うことで、このバイアスを軽減できる可能性があります。評価者は適切な訓練を受けており、すべての評価者が同じ評価マニュアルを使用しなければなりません。機能的盲検化の影響を判断するための盲検化質問票も有用な手段です。質問票には治験参加者に自分がどのグループに割り振られていると思うか、またその理由を尋ねる質問を含める必要があります。
幻覚剤療法の治験依頼者の中には、幻覚剤と別の有効成分 (通常、幻覚剤の効果を増強または促進する) を組み合わせた配合剤に関心のある企業もあります。配合剤は非臨床および臨床評価に関する特定の要件の対象となります。11
パレクセルは配合幻覚剤の治験依頼者に対し、各有効成分が薬効に及ぼす影響を確実に特定するために、(通常 第II相試験で) 要因試験を実施するようアドバイスしています。
幻覚剤の治験依頼者は精神医学的ケアにおける外来診療の重要性に着目し、患者さんが自宅で自己投与できる経口剤の開発を検討しています。しかし、自宅という医療従事者の監視のない環境では、安全性に懸念があります。たとえば監視がなく、迅速な医療介入が受けられない環境で(他の生理学的副作用の有無にかかわらず) 重大な幻覚や解離症状が発現した場合、患者さん自身や周囲の人に危険が及ぶ可能性があります。
FDAおよびEMAが、試験対象幻覚剤の安全性の評価に慎重であるのは当然のことと言えます。臨床開発段階および市販後段階において患者さんの安全性を保証することは不可欠であり、これは適切な患者さんの選択、モニタリング、介入措置を通じて達成されます。とりわけEMAは、精神疾患と自殺傾向の両方を特に注目すべき有害事象 (AESI) とみなし、開発プログラムにおいてAESIとしてデータを収集することを期待しています。
FDAとEMAはともに、ケタミンのs-エナンチオマーであるスプラバート (エスケタミン) を治療抵抗性うつ病 (TRD) の治療薬として承認しています。12 ケタミンとs-ケタミンには解離作用があります。幻覚を引き起こすこともありますが、古典的幻覚剤とはみなされておらず、外科手術の全身麻酔薬として承認されています。エスケタミンは、解離、鎮静、乱用などの副作用の可能性があるため、両機関は承認に際してリスク緩和プログラムの策定を課すことで、薬剤の使用を臨床現場のみに限定し、毎投与後に患者さんの直接観察を行うことを義務付けました。
外来患者さんによる自己管理を検討している治験依頼者は、自宅での無監視使用の安全性を実証するために、十分にデザインされた試験から多くのデータを収集する準備をしておく必要があります。パレクセルでは自宅使用を支持するために実施すべき評価について治験依頼者にアドバイスしています。たとえば治験依頼者が、試験対象の幻覚剤の投与が幻覚や心因性作用を誘発しないと確信している場合、その薬剤を自宅で安全に使用できることを対照試験 (必要に応じて複数の試験) で証明する必要があります。この例では、臨床開発の早い段階で自宅環境をシミュレートしなければなりません。
自宅使用の妥当性を立証するには、幻覚作用の発現が最小限、またはまったくない用量を確認するためにあらゆる努力を払い、適切な用量設定を行わなければなりません。またすべての臨床試験で、中枢神経系への影響や幻覚作用、乱用、予想される幻覚作用に起因するその他の有害事象 (AE) に関する極めて詳細な情報を収集することが求められます。薬剤違法流用に関する情報も収集する必要があります。
自社製品の自宅使用を希望する治験依頼者は、早期にFDAの意見を求め、十分な論理的根拠としっかりとした裏付けデータを示す必要があります。また自宅使用が認められる条件や、その裏付けに必要なデータについても積極的に確認を行ない、不明な点を解消することが重要です。
外来患者による自己管理を検討している治験依頼者は、自宅での無監視使用の安全性を実証するために、十分にデザインされた試験から多くのデータを収集する準備をしておく必要があります。
多くの精神疾患には承認された治療法がありますが、依然としてアンメット メディカル ニーズが残されています。たとえば治療抵抗性の大うつ病性障がい (MDD) や双極性障がいに悩む患者さんや、一般的に寛解率が低いPTSDの患者さんなどが挙げられます。
幻覚剤は難治性疾患に対して潜在的に効果のある新しい種類の治療法です。新しい幻覚剤の開発者が、十分にデザインされた非臨床および臨床開発プログラムを実施する場合、特にファストトラック指定 (FTD) や画期的新薬指定 (BTD) といった迅速なプログラム指定を求めることができます。
FTDとBTDを取得するためには、必ずしも有効性や安全性に関する新規の評価項目を特定し、評価する必要はありません。その適応症の通常の評価項目で測定されるベネフィットの顕著な改善 (MDD試験のモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度で測定されるうつ病の顕著な改善など) は、迅速指定の後押しとなります。治療抵抗性集団 (通常の治療では効果が得られなかった集団) で顕著なベネフィットが見られた場合も、迅速指定に役立つ可能性があります。EMAは優先審査 (PRIME) の指定を目指す試験依頼者に対し、できるだけ速やかに有効性の結果を提出することを奨励しています。13 2024年9月30日時点で、FDAは2つの試験対象幻覚剤にBTDを付与しています。14
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